고삐 풀린 면역세포 제어 위한 펩타이드 제안
고삐 풀린 면역세포 제어 위한 펩타이드 제안
  • 한국연구저널
  • 승인 2021.08.11 16:27
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한양대학교 생명과학과 최제민 교수
■ Advanced Science 커버이미지 ■
CTLA-4 펩타이드(그림에서 노란색으로 표시)는 혈관뇌장벽을 투과하여 뇌와 척수 내에 있는 T 세포(그림에서 왼쪽 상단에 있는 세포)에 전달될 수 있다. CTLA-4 펩타이드가 T 세포에 전달되면, 조절 T 세포(그림에서 날개달린 천사로 표현)로 분화하여 Th17 세포 (그림에서 날개달린 악마로 표현)의 염증반응을 조절, 다발성 경화증의 병증을 조절한다는 전략을 이미지로 표현하였다. [그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원]

자기 세포를 공격하는 면역세포의 과도한 활성을 줄여줄 작은 단백질 조각, 펩타이드가 소개되었다.

 

그간 자가면역질환은 면역세포의 과도한 활성으로 자기 세포를 공격하여 나타나는 질환으로, 면역세포의 활성을 조절하는 조절 T 세포의 수가 감소하여 있어 이러한 조절 T 세포를 증가시켜 주는 것이 중요한 치료전략으로 여겨져 왔다.

환자의 몸에서 조절 T 세포를 분리하여 체외증식시킨 후, 다시 환자의 몸으로 주입하는 세포 치료제는 증식할 수 있는 세포 수가 한정적이고, 환자의 몸에 다시 주입한 세포가 제대로 기능하지 못할 수 있어 새로운 치료제 개발의 필요성으로 최근 연구들을 통해 조절 T 세포를 체내에서 증가시키는 전략이 소개되었고, 여러 자가면역질환의 동물모델에서 질병 억제 효과가 있음이 확인되었다.

하지만 현재 조절 T 세포를 체내에서 증가시키는 치료제는 승인받은 바가 없다. 따라서 조절 T 세포를 체내에서 증가시키는 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있었다.

 

이에 최제민 교수(한양대학교 생명과학과) 연구팀은 다발성 경화증 같은 자가면역질환에서 둔화된 조절 T 세포의 분화를 촉진할 수 있는 펩타이드를 설계하고 동물모델을 통해 펩타이드의 분화촉진 효과를 확인했다.

 

면역세포의 과도한 활성은 자기 세포를 공격하는 자가면역질환으로 이어질 수 있는데, 실제 이들 질환에서는 면역세포의 활성을 조절하는 조절 T 세포의 수와 기능이 저하되어 있다.

환자의 혈액세포에서 조절 T 세포를 분리하여 체외에서 증식 후 다시 체내로 주입하는 치료법이 적용되고 있으나 체외에서 증식된 세포가 체내에서 기능하는 데 한계가 있었다. 이에 체내에서 조절 T 세포의 분화를 도울 방법에 관한 연구가 이뤄지고 있었다.

조절 T 세포에 많이 존재하는 CTLA-4 단백질은 면역 활성 조절에 필수적이라는 것이 잘 알려져 있으나 조절 T 세포의 분화를 유도하는 능력에 대해서는 알려진 바가 없었다.

■ CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포를 증가시켜 다발성경화증을 억제함 ■1) CTLA-4 단백질의 세포내 도메인(cytoplasmic domain, Y자 모양 빨간색으로 표시)을 혈관 뇌장벽(Blood-brain barrier)를 투과할 수 있는 세포 투과 펩타이드 서열인 dNP2 (초록색)와 연결하여 dNP2-ctCTLA-4 펩타이드를 개발하였다. 이 펩타이드는 T 세포 내로 전달되며, 조절 T 세포를 증가시킨다. 2) 이 펩타이드의 라이신(lysine) 아미노산 도메인이 조절 T 세포 증가 기능에 중요하게 작용하며, 빅데이터 분석 연구인 염기서열 분석 및 단백질 분석을 통해 TGF-β 하위 신호를 증가시키는 기작을 확인하였다. 3)  이 펩타이드의 라이신 도메인과 PKC-η 단백질간의 결합으로 TGF-β 하위 신호를 증가시키며 조절 T 세포에 중요한 전사인자(transcription factor)인 Foxp3를 증가시켜 조절 T 세포를 유도한다. 4) 이 펩타이드는 다발성 경화증 동물모델과 정상인 및 환자 혈액세포에서 조절 T 세포를 증가시키며, 병증의 장기간 조절 및 재발 억제 효과를 가진다.그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원
■ CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포를 증가시켜 다발성경화증을 억제함 ■
1) CTLA-4 단백질의 세포내 도메인(cytoplasmic domain, Y자 모양 빨간색으로 표시)을 혈관 뇌장벽(Blood-brain barrier)를 투과할 수 있는 세포 투과 펩타이드 서열인 dNP2 (초록색)와 연결하여 dNP2-ctCTLA-4 펩타이드를 개발하였다. 이 펩타이드는 T 세포 내로 전달되며, 조절 T 세포를 증가시킨다.
2) 이 펩타이드의 라이신(lysine) 아미노산 도메인이 조절 T 세포 증가 기능에 중요하게 작용하며, 빅데이터 분석 연구인 염기서열 분석 및 단백질 분석을 통해 TGF-β 하위 신호를 증가시키는 기작을 확인하였다.
3) 이 펩타이드의 라이신 도메인과 PKC-η 단백질간의 결합으로 TGF-β 하위 신호를 증가시키며 조절 T 세포에 중요한 전사인자(transcription factor)인 Foxp3를 증가시켜 조절 T 세포를 유도한다.
4) 이 펩타이드는 다발성 경화증 동물모델과 정상인 및 환자 혈액세포에서 조절 T 세포를 증가시키며, 병증의 장기간 조절 및 재발 억제 효과를 가진다. [그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원]

이에 연구팀은 CTLA-4의 신호전달도메인에 세포막을 잘 통과할 수 있는 펩타이드 조각을 연결한 펩타이드를 설계했다. 혈액 등을 통해 노출시 세포 및 조직 내로 효과적으로 들어갈 들어가 조절 T 세포의 분화를 도울 것으로 기대한 것이다.

실제 다발성경화증 환자 유래 세포 및 다발성 경화증 생쥐모델에 이 펩타이드를 투여하자 생체 내에서 조절 T 세포의 분화가 촉진, 수가 늘어나는 것을 확인했다. 특히 투여를 중단하더라도 약 100일까지 효과가 있었다는 설명이다. 하지만 조절 T 세포를 없애는 항체를 투여하자 펩타이드 투여에 따른 염증 완화 효과가 사라져, 펩타이드의 작용표적이 조절 T 세포임을 확인하였다.

 

■ CTLA-4 펩타이드의 다발성경화증 재발 억제 효과 ■다발성 경화증은 증상이 완화되었다가 다시 악화되며 재발한다. 다발성 경화증 동물모델에서 CTLA-4 펩타이드 처리 후 중단하더라도 약 100일까지 재발 조절 효과가 나타나는 것을 확인하였다. 그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원
■ CTLA-4 펩타이드의 다발성경화증 재발 억제 효과 ■
다발성 경화증은 증상이 완화되었다가 다시 악화되며 재발한다. 다발성 경화증 동물모델에서 CTLA-4 펩타이드 처리 후 중단하더라도 약 100일까지 재발 조절 효과가 나타나는 것을 확인하였다. [그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원]

관련 후속연구 및 심화 기작 연구를 통해 새로운 학문적 지식을 얻을 수 있을 것으로 기대되며 다발성 경화증뿐만 아니라 류마티스 관절염, 1형 당뇨, 알츠하이머, 건선, 크론병 등 다양한 자가면역질환에 실마리가 될 수 있을 것으로 보인다.

 

해당 연구 성과는 2021721일 국제 학술지 어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)’에 게재되었으며, 저널의 표지로 선정되었다.

 

 


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