코로나바이러스 번역체 및 전사체에 대한 고해상도의 시계열 지도 완성
코로나바이러스 번역체 및 전사체에 대한 고해상도의 시계열 지도 완성
  • 박미진 기자
  • 승인 2021.08.27 17:04
  • 댓글 0
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박만성(고려대학교), 김윤기(고려대학교), 백대현(서울대학교) 교수 공동 연구팀
ⒸNIAID

COVID-19의 원인 바이러스, SARS-CoV-2는 바이러스의 복제에 필요한 단백질과 바이러스의 구조를 형성하는 단백질 등의 정보를 담은 12개의 유전자를 유전체에 지니고 있다.

SARS-CoV-2 유전자로부터 전령RNA(mRNA)를 만드는 과정(전사)비교적 명확히 규명된 데 반해, 전령RNA로부터 단백질을 생성하는 과정 (번역)에 대해서는 상대적으로 밝혀진 것이 많이 없었다.

또한 SARS-CoV-2 감염 이후 시간에 따른 인간 숙주 및 바이러스의 유전체 발현의 변화를 측정한 고품질의 데이터 또한 부족해 SARS-CoV-2의 병리학적 기전의 이해에 어려움이 있었다.

 

이에 박만성(고려대 의과대학), 김윤기(고려대 생명과학과), 백대현(서울대 생명과학부) 교수 공동 연구팀은 신종 코로나 바이러스감염증(COVID-19)의 원인인 사스코로나바이러스-2(SARS -CoV-2)의 감염 후 시간에 따른 번역체 및 전사체의 양상을 측정한 고해상도의 지도를 제작했다고 밝혔다.

 

COVID-19의 병태생리를 이해하고 백신과 치료제를 개발하기 위해 바이러스 유전자의 발현 원리를 밝히고, 감염 후 인간 및 바이러스 유전자 발현 패턴의 변화를 관찰하는 것이 필수적이다.

사스코로나바이러스-2는 스파이크 같은 특징적인 구조 단백질과 유전체를 숙주에 퍼트리기 위한 복제 단백질 등에 대한 정보를 담은 12개의 유전자를 가지고 있다이들 유전자로부터 단백질을 만드는 중간과정인 전령RNA(mRNA)를 만드는 전사과정은 비교적 잘 알려지지만 전령RNA로부터 단백질이 생성되는 번역과정은 많이 알려지지 않았다. 감염 후 시간에 따른 숙주와 바이러스의 유전체 발현의 변화를 측정한 데이터도 부족해 병리학적 기전 이해에 어려움이 있었다.

 

연구팀은 사스코로나바이러스-2 감염 후 다양한 시간대에 걸쳐 인간 세포 및 바이러스 유전체의 번역 및 전사 양상을 측정하고 대규모 차세대 염기서열 분석 데이터를 얻는 데 성공했다.  나아가 이렇게 얻은 사스코로나바이러스-2 번역체 지도를 토대로 바이러스의 단백질 생성 효율을 조절하는 신규 인자를 발굴하고 TIS-L(translation initiation site located in the leader)이라 명명하였는데 사스코로나바이러스-2 유전체의 리더 지역에 있는 번역 시작 부위라는 의미이다. 

 

■ Translation initiation site located in the leader (TIS-L) ■(위) SARS-CoV-2 유전체 전반에서 각 위치마다 번역이 일어나는 정도를 측정한 번역 신호 그래프(아래) TIS-L은 SARS-CoV-2 유전체 59nt(nucleotide)에 위치한 CUG 서열(아래 그래프의 주황색 사각형 부분)로서, 이는 전체의 22%에 달하는 아주 강한 번역 신호를 보인다.그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 백대현 교수
■ Translation initiation site located in the leader (TIS-L) ■
(위) SARS-CoV-2 유전체 전반에서 각 위치마다 번역이 일어나는 정도를 측정한 번역 신호 그래프(아래) TIS-L은 SARS-CoV-2 유전체 59nt(nucleotide)에 위치한 CUG 서열(아래 그래프의 주황색 사각형 부분)로서, 이는 전체의 22%에 달하는 아주 강한 번역 신호를 보인다. [그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 백대현 교수]

특히 연구팀은 TIS-L이 신종 코로나바이러스감염증 백신의 주요 표적인 스파이크 단백질을 비롯한 바이러스 단백질들의 번역 효율에 큰 영향을 미침을 실험적으로 검증했으며 인간 유전자의 발현 패턴 변화를 분석하여, 바이러스 감염 후 시간에 따라 서로 유사한 발현 양상을 보이는 유전자 집단을 탐지했다감염 초기에는 세포 스트레스와 관련한 유전자들이, 후기에는 면역 반응과 관련한 유전자들이 크게 반응함을 확인했다.

 

​■ Translation initiation site located in the leader (TIS-L) ■(위) SARS-CoV-2 유전체 전반에서 각 위치마다 번역이 일어나는 정도를 측정한 번역 신호 그래프(아래) TIS-L은 SARS-CoV-2 유전체 59nt(nucleotide)에 위치한 CUG 서열(아래 그래프의 주황색 사각형 부분)로서, 이는 전체의 22%에 달하는 아주 강한 번역 신호를 보인다. [그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 백대현 교수]
■ SARS-CoV-2 전령RNA 상 TIS-L의 위치와 번역 신호 ■
(왼쪽) TIS-L은 SARS-CoV-2 전령RNA 단백질 코딩 지역의 상류에 위치하며, 개시 코돈과의 주기 일치 여부에 따라 번역 효율을 증가 혹은 감소시킨다.
(오른쪽) TIS-L은 COVID-19 백신의 주 표적인 스파이크 단백질 (S)의 코딩 지역과 주기가 일치하기 때문에 단백질 발현량을 증가시킨다.
[그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 백대현 교수]
(그림3) TIS-L의 기능을 활용한 SARS-CoV-2 치료 전략안티센스 올리고뉴클레오타이드 등을 통해 TIS-L의 기능을 저해함으로써 SARS-CoV-2 유전자 발현을 교란하여 바이러스의 감염성을 억제하려는 전략에 대한 모식도이다.그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 백대현 교수
■ TIS-L의 기능을 활용한 SARS-CoV-2 치료 전략■
안티센스 올리고뉴클레오타이드 등을 통해 TIS-L의 기능을 저해함으로써 SARS-CoV-2 유전자 발현을 교란하여 바이러스의 감염성을 억제하려는 전략에 대한 모식도이다. [그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 백대현 교수]

연구팀은 이번 연구결과가 사스코로나바이러스-2의 감염기작 및 병태생리의 이해를 돕는 한편 TIS-L을 표적으로 한 치료제 연구의 실마리가 될 것으로 기대하고 있다. 또한 SARS-CoV-2 유전체 발현에 광범위하게 영향을 미칠 것으로 기대되는 번역조절인자인 TIS-L을 발굴했으며, 이는 COVID-19 치료 전략 수립 등에 적극적으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

 

이번 연구의 성과는 국제학술지 네이쳐 커뮤니케이션스(Nature Communications)825일 게재되었다.

 


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