사람 위강 마이크로바이옴 가진 마우스 확보, 위 질환 원인미생물 규명 실마리
사람 위강 마이크로바이옴 가진 마우스 확보, 위 질환 원인미생물 규명 실마리
  • 남윤실 기자
  • 승인 2021.09.14 13:57
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연세대학교 이용찬, 남기택, 김지현 교수 연구팀
기사와 직접적 관련 없는 이미지 Ⓒgettyimagesbank
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위 질환이 있는 사람의 위강내 미생물을 이식받은 무균 마우스에서 위암 전단계에 보이는 전암성 병변이 나타나 주목받고 있다.

 

그간 위암은 전 세계적으로 동아시아 쪽에서 많이 보고되고 있으며, 국내에서도 높은 암 발병률을 보임. 코레아(Correa)의 위암화 과정을 설명하는 이론에 따르면 만성위염, 위축성위염, 장상피화생, 그리고 위암의 단계로 암화가 진행되며, 특히 헬리코박터 파일로리 경우 초기 위암화 과정에 관여하는 주요인 중의 하나로 알려져 있다.

특히 위암은 전 세계적으로 동아시아 국가에서 높은 발병률을 보이며, 특히 최근(2015~2016) 통계에서는 국내 암 발생률에서 위암이 가장 높은 것으로 보고된 바 있다. 위암은 유전적 요인과 식습관, 흡연과 같은 환경적인 요인 외에 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)’균이 중요한 발암 요인이다. 헬리코박터 파일로리 균이 감염되면 만성위염, 위축성위염, 장상피화생, 그리고 위암 순서로 진행되며 헬리코박터균은 위암화 과정에 있어 초기 단계에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 한국인의 60% 정도는 헬리코박터에 감염되어 있다. 헬리코박터균은 병원성 유전자(cag pathogenicity island)를 보유함으로써 위암 발생에 기여한다고 알려져 있다. 그러나 헬리코박터 외에도 위강 환경에서는 cm2102~105개의 다양한 미생물이 존재하며, 이는 소장 (107)이나 대장(1012)에 서식하는 미생물 수와 비교하면 매우 적은 수이다.

이와 관련해 마이크로바이옴 연구는 분변샘플을 재료로 하는 대장 마이크로 바이옴 연구보다 보고되는 논문의 수가 비교적 적은 편이며, 우리나라의 경우 다양한 위 질환 케이스와 높은 위암 발병률을 감안할 때 위 질환 및 위강 마이크로바이옴 연구는 잠재력 높은 경쟁력 있는 연구 분야이다.

 

이에 이용찬, 남기택, 김지현 교수(연세대학교) 연구팀은 경상국립대학교 권순경 교수와의 공동연구를 통해 위 질환환자의 위강내 미생물에 의한 마우스에서의 위 질환 유도에 성공했다고 밝혔다사람과 유사한 위강 미생물 환경을 보유한 새 동물모델을 구축, 마이크로바이옴(microbiome)과 인체 위 질환의 상관관계를 밝히는데 귀중한 재료가 될 것으로 기대된다.

 

■ 위강내 미생물군집 이식에 따른 장내 마이크로바이옴 분석 모식도 ■ (A) 위강내 미생물군집 이식 개념. 사람의 위조직 혹은 위액을 매개로 위강내 전체 미생물군집을 무균 마우스에 이식하여 사람의 위강 마이크로바이옴과 유사한 마우스 모델을 유도함 (B) 본 연구의 위강내 미생물군집 이식 실험 설계. 만성표재성위염(chronic superficial gastritis, CSG), 장상피화생(intestinal metaplasia, IM), 위암(gastric cancer, GC) 환자의 위강미생물을 마우스에 이식 하였으며, 1달 그리고 1년 후 마이크로바이옴 분석과 병리학적 분석을 실시함 (C) 위 질환 환자(왼쪽)와 이식받은 마우스(오른쪽)의 미생물군집을 보여주는 그림. 삼각형의 각 끝은 질병을 의미하며, 원은 하나의 미생물 그룹을 의미함. 원의 크기는 미생물 그룹의 상대적인 비율 나타내며 미생물이 속한 분류군은 색으로 표시되어 있음.[그림설명 및 그림제공 : 연세대학교 의과대학 교수 이용찬]
■ 위강내 미생물군집 이식에 따른 장내 마이크로바이옴 분석 모식도 ■
(A) 위강내 미생물군집 이식 개념. 사람의 위조직 혹은 위액을 매개로 위강내 전체 미생물군집을 무균 마우스에 이식하여 사람의 위강 마이크로바이옴과 유사한 마우스 모델을 유도함
(B) 본 연구의 위강내 미생물군집 이식 실험 설계. 만성표재성위염(chronic superficial gastritis, CSG), 장상피화생(intestinal metaplasia, IM), 위암(gastric cancer, GC) 환자의 위강미생물을 마우스에 이식 하였으며, 1달 그리고 1년 후 마이크로바이옴 분석과 병리학적 분석을 실시함
(C) 위 질환 환자(왼쪽)와 이식받은 마우스(오른쪽)의 미생물군집을 보여주는 그림. 삼각형의 각 끝은 질병을 의미하며, 원은 하나의 미생물 그룹을 의미함. 원의 크기는 미생물 그룹의 상대적인 비율 나타내며 미생물이 속한 분류군은 색으로 표시되어 있음. [그림설명 및 그림제공 : 연세대학교 의과대학 교수 이용찬]

연구팀은 사람의 위 조직 혹은 위액을 토대로 위강내 전체 미생물군집을 무균 마우스에 이식하여 사람의 위강 마이크로바이옴과 유사한 마우스 모델을 얻는 데 성공했다.

장상피화생 또는 위암이 있는 환자의 위강 내 미생물 군집을 이식받은 무균 마우스 위 점막에서 염증과 전암 병소인 장상피화생이 높은 비율로 관찰되었다또한, 1년 장기추적한 결과, 이들 무균마우스에서 높은 비율로 전암성 병변인 이형성이 진행된 현상을 관찰하였다.

 

■ 환자 위강내 미생물군집을 이식(GMT) 받은 마우스 위조직의 병리분석 ■
(A~D) 이식 한 달 후 마우스 위조직 분석결과. 위암화 정도를 파악할 수 있는 병리학적 마커인 매크로파지(A), 위산분비상피세포내 양성자펌프(B), 화생(C), 증식성세포(D)들을 살펴본 결과이다.
※ CSG: 만성표재성위염, IM: 장상피화생, GC: 위암 환자군의 위강 미생물을 이식받은 마우스를 의미하며 PBS는 인산완충생리식염수를 이식받은 대조군임.
(E) 이식 1년 후 마우스 위조직 분석결과. 현미경을 통해 마우스의 화생과 이형성 (dysplasia)을 포함한 전암성 병변을 관찰하였다. [그림설명 및 그림제공: 연세대학교 의과대학 교수 이용찬]

나아가 연구진은 병변 유발에 관여하는 미생물을 추적하고자 사람과 마우스의 미생물군집 정보를 비교 분석하였다. 그 결과 인체 미생물군집이 마우스에 선택적으로 정착하며, 이식받은 무균 마우스의 위 조직에 헤모필루스, 게멜라, 베일로넬라 속 세균이 상대적으로 많이 존재하는 반면 아커만시아와 박테로이즈 속 세균은 적다는 것을 알아냈다.

한편 헬리코박터 파일로리는 환자의 위에 높은 비율로 존재하지만 이식받은 무균 마우스의 위 조직에서는 관찰되지 않았다.

헬리코박터 파일로리 뿐만 아니라 위 속 다른 미생물도 위암 등 위 질환을 유발할 수 있음을 보여준 셈이다. 해당 마우스 모델은 마이크로바이옴과 인체 위 질환의 상관관계를 연구하는 데 활용 가능할 것으로 기대할 수 있다. 또한, 위 질환의 원인이 되는 후보 미생물군 규명으로 이에 대한 입증 및 메커니즘 연구 기반을 제시하였으며, 해당 미생물의 제어기술을 개발하여 위 질환 예방에 활용 가능한다.

 

이용찬 교수는 분변 샘플을 재료로 하는 대장 마이크로바이옴에 비해 위강 마이크로바이옴에 대한 논문은 상대적으로 적다라면서 우리나라의 높은 위암 발병률을 고려할 때 이번에 구축된 마우스 모델이 위 질환 원인 미생물 규명에 도움이 될 것이라고 설명했다.

 

위암화 과정을 동물모델에서 직접 구현한 이번 연구결과는 소화기 연구 분야 최고 권위 학술지 거트(Gut)813(온라인) 발표되었다.

 


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